Nota	Tecnologia	Conclusão	Status
190103-A	Medicamento - NIVOLUMABE	Não favorável	Finalizada em 11/01/2024 09:25:08	Ver Nota
190103-B	Medicamento - IPILIMUMABE	Não favorável	Finalizada em 11/01/2024 09:25:00	Ver Nota

Paciente

Idade

Sexo *

Masculino

Feminino

Cidade *

Dados do Advogado do Autor

Nome do Advogado

Número OAB

Autor está representado por

Dados do Processo

Esfera/Órgão *

Vara/Serventia *

Esta tecnologia já foi finalizada e não pode mais ser editada

Diagnóstico Principal

CID *

Diagnóstico *

Meio(s) confirmatório(s) do diagnóstico já realizado(s) *

laudo médico

Descrição da Tecnologia

Tipo da Tecnologia *

Registro na ANVISA? *

Situação do registro *

Nome comercial

Princípio Ativo *

Descrição *

Via de administração *

Posologia *

nivolumabe 80 mg endovenoso a cada 3 semanas por 4 ciclos;
nivolumabe 480 mg pelo período de dois anos

Uso contínuo?

Duração do tratamento

Unidade

Indicação em conformidade com a aprovada no registro? *

Previsto em Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Min. da Saúde para a situação clínica do demandante? *

O medicamento está inserido no SUS? *

O medicamento está incluído em *

Oncológico? *

Outras Tecnologias Disponíveis

Tecnologia

Descrever as opções disponíveis no SUS e/ou Saúde Suplementar *

<p><strong>h&aacute; esquemas de quimioterapia dispon&iacute;veis no SUS para tratamento de melanoma, al&eacute;m dos tratamentos n&atilde;o medicamentosos. Al&eacute;m disso, o tratamento de suporte tamb&eacute;m &eacute; uma alternativa dispon&iacute;vel no SUS (1).</strong></p>

Existe Genérico? *

Existe Similar? *

Descrever as opções disponíveis de Genérico ou Similar *

Custo da Tecnologia

Tecnologia

Laboratório

Marca Comercial

Apresentação

Preço de Fábrica

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da Tecnologia - Tratamento Mensal

Tecnologia

Dose Diária Recomendada

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da tecnologia

Fonte do custo da tecnologia

Evidências e resultados esperados

Tecnologia

Evidências sobre a eficácia e segurança da tecnologia *

<p><strong>Para tratamento do melanoma em est&aacute;gio avan&ccedil;ado, atualmente, tenta-se regular a imunidade anti-tumoral do paciente (6). Para isso, foram desenvolvidos medicamentos que agem bloqueando duas mol&eacute;culas imunossupressoras: a prote&iacute;na 4 citot&oacute;xica associada a linf&oacute;citos T (do ingl&ecirc;s, cytotoxic T lymphocyte associated protein 4 ou CTLA-4) e a prote&iacute;na 1 programada para morte celular (do ingl&ecirc;s, programmed cell death protein 1 ou PD-1). Nessa linha, o ipilimumabe &eacute; um anticorpo monoclonal que bloqueia a via CTLA-4 e, com isso, melhora a resposta das c&eacute;lulas imunes (7). Enquanto que o nivolumabe &eacute; um anticorpo monoclonal que age interrompendo especificamente a intera&ccedil;&atilde;o do receptor PD-1 com seus ligantes (PD-L1 e PD-L2) e, dessa forma, aumentando a ativa&ccedil;&atilde;o e a prolifera&ccedil;&atilde;o de c&eacute;lulas imune (8).</strong></p>

<p><strong>H&aacute; evid&ecirc;ncias sugerindo efic&aacute;cia do uso de ipilimumabe e de nivolumabe em monoterapia no manejo de pacientes diagnosticados com melanoma metast&aacute;tico sem tratamentos pr&eacute;vios. Uma revis&atilde;o sistem&aacute;tica com metan&aacute;lise de Menshawy e colaboradores investigou a efic&aacute;cia e seguran&ccedil;a de nivolumabe, em monoterapia ou combinado com ipilimumabe, para o tratamento de melanoma avan&ccedil;ado irressec&aacute;vel, em est&aacute;gios III ou IV, tendo como comparador ipilimumabe ou qualquer outra forma de quimioterapia (9). Foram inclu&iacute;dos apenas ensaios cl&iacute;nicos controlados e randomizados e o risco de vi&eacute;s foi avaliado pela ferramenta colaborativa da Cochrane. A partir de 1.283 cita&ccedil;&otilde;es, foram inclu&iacute;dos 4 ensaios cl&iacute;nicos, com risco de vi&eacute;s variando de baixo a moderado. Desses, dois compararam nivolumabe em monoterapia versus dacarbazina ou outros esquemas quimioter&aacute;picos. Nessa compara&ccedil;&atilde;o, todos os desfechos de resposta (resposta objetiva; resposta completa; resposta parcial; e taxa de doen&ccedil;a est&aacute;vel) foram favor&aacute;veis ao nivolumabe (P&lt;0,001), assim como a sobrevida livre de progress&atilde;o (SLP) [Hazard Ratio (HR) 0,72, intervalo de confian&ccedil;a de 95% (IC95%) de 0,66 a 0,79, P&lt;0,001], resultando em um n&uacute;mero necess&aacute;rio para tratar de 9 para sobrevida livre de progress&atilde;o e de 18 para resposta completa. Na compara&ccedil;&atilde;o entre nivolumabe em associa&ccedil;&atilde;o com ipilimumabe versus ipilimumabe em monoterapia os desfechos foram favor&aacute;veis &agrave; combina&ccedil;&atilde;o de f&aacute;rmacos para todos os desfechos de resposta (P&lt;0,001), com HR para SLP de 0,67 (IC95% de 0,60 a 0,74).</strong></p>

<p><strong>Li e colaboradores avaliaram especificamente o ipilimumabe, em combina&ccedil;&atilde;o e em monoterapia, para manejo de pacientes com diagn&oacute;stico de melanoma avan&ccedil;ado ou metast&aacute;tico, como primeira ou segunda linha, por revis&atilde;o sistem&aacute;tica e metan&aacute;lise (10). Foram inclu&iacute;dos ensaios cl&iacute;nicos de fase 2 e 3, controlados e randomizados. A combina&ccedil;&atilde;o de diversos quimioter&aacute;picos com ipilimumabe mostrou-se superior ao tratamento apenas com f&aacute;rmacos quimioter&aacute;picos (entre elas a dacarbazina) no aumento da sobrevida global (SG) sem impacto relevante na toxicidade. Contudo, quando comparado a inibidores de PD-1 (como o nivolumabe), o ipilimumabe em monoterapia mostrou-se inferior no que tange &agrave; SLP e SG - resultado compat&iacute;vel com o encontrado na metan&aacute;lise de de Menshawy e colaboradores previamente citada.</strong></p>

<p><strong>Finalmente, o estudo pivotal da combina&ccedil;&atilde;o espec&iacute;fica pleiteada &eacute; o CheckMate 067, um estudo comparativo da combina&ccedil;&atilde;o de ipilimumabe com nivolumabe com ambas as medica&ccedil;&otilde;es em regime de monoterapia, tamb&eacute;m em pacientes diagnosticados com melanoma metast&aacute;tico sem tratamentos pr&eacute;vios (11,12). Trata-se de um ensaio cl&iacute;nico randomizado e duplo-cego que avaliou a sobrevida global em pacientes com melanoma est&aacute;gio III e est&aacute;gio IV. Foram randomizados 1.296 pacientes em tr&ecirc;s bra&ccedil;os paralelos com raz&atilde;o de aloca&ccedil;&atilde;o 1:1:1 para receber nivolumabe isolado, nivolumabe em combina&ccedil;&atilde;o com ipilimumabe ou ipilimumabe isolado. Em um seguimento m&iacute;nimo de tr&ecirc;s anos, 147 (47%) de 314 pacientes no grupo em uso da combina&ccedil;&atilde;o ipilimumabe e nivolumabe faleceram em compara&ccedil;&atilde;o com 168 (53%) de 316 no grupo manejado apenas com nivolumabe e 218 (69%) de 315 no grupo em uso isolado de ipilimumabe. Calcula-se um n&uacute;mero necess&aacute;rio a tratar de 6. A SLP mediana foi de 11,5 meses (IC95% de 8,9 a 16,7) no grupo de tratamento combinado, em compara&ccedil;&atilde;o com 2,9 meses (IC 95% de 2,8 a 3,4) com ipilimumabe (HR para morte ou doen&ccedil;a progress&atilde;o, 0,42; intervalo de confian&ccedil;a de 99,5% de 0,31 a 0,57; P &lt;0,001) e 6,9 meses (IC95% de 4,3 a 9,5) com nivolumabe (HR para a compara&ccedil;&atilde;o com ipilimumabe, 0,57; 99,5% CI, 0,43 a 0,76; P&lt;0,001). Com rela&ccedil;&atilde;o aos efeitos adversos, pacientes em uso da combina&ccedil;&atilde;o ipilimumabe e nivolumabe (96%) apresentaram maior n&uacute;mero de eventos adversos quando comparado &agrave; monoterapia com nivolumabe (86%) e com ipilimumabe (86%) - em especial, de eventos graves (59% vs. 22% e 28%). O evento adverso grave mais comum foi diarreia (9% vs. 3% e 7%). Consequentemente, pacientes em uso da combina&ccedil;&atilde;o ipilimumabe e nivolumabe (40%) interromperam o tratamento em decorr&ecirc;ncia de eventos adversos mais frequentemente do que pacientes utilizando a monoterapia com nivolumabe (13%) ou com ipilimumabe (15%).</strong></p>

Benefício/efeito/resultado esperado da tecnologia *

<p><strong>aumento da taxa de resposta, aumento da sobrevida livre de progress&atilde;o e aumento da sobrevida global em rela&ccedil;&atilde;o ao tratamento com quimioter&aacute;picos diversos e em rela&ccedil;&atilde;o ao tratamento com ipilimumabe ou nivolumabe em monoterapia</strong></p>

Recomendações da CONITEC para a situação clínica do demandante *

Conclusão

Tecnologia

Conclusão Justificada *

Conclusão *

<p><strong>Atualmente, existe evid&ecirc;ncia de boa qualidade metodol&oacute;gica demonstrando que o tratamento com a combina&ccedil;&atilde;o nivolumabe e ipilimumabe em pacientes com melanoma metast&aacute;tico tem benef&iacute;cios em diversos desfechos, incluindo sobrevida global.&nbsp;</strong></p>

<p><strong>Entretanto, como principais justificativas para um parecer desfavor&aacute;vel, cabem considera&ccedil;&otilde;es de custo e custo-efetividade. A an&aacute;lise econ&ocirc;mica realizada pela CONITEC resultou em perfil de custo-efetividade desfavor&aacute;vel para o tratamento com essa combina&ccedil;&atilde;o de medicamentos, conclus&atilde;o alinhada a avalia&ccedil;&otilde;es de outras ag&ecirc;ncias internacionais, que s&oacute; incorporaram esse tratamento combinado mediante redu&ccedil;&atilde;o importante de pre&ccedil;o.&nbsp;</strong></p>

<p><strong>Ressaltamos a imprescindibilidade da considera&ccedil;&atilde;o dessas quest&otilde;es, n&atilde;o s&oacute; na defini&ccedil;&atilde;o de pol&iacute;tica de sa&uacute;de p&uacute;blica mas tamb&eacute;m em decis&otilde;es individuais, sob risco de inadvertidamente prover atendimento privilegiado, com recursos p&uacute;blicos extra&iacute;dos da coletividade - recursos p&uacute;blicos que, mesmo em pa&iacute;ses ricos, s&atilde;o finitos e possuem destina&ccedil;&otilde;es or&ccedil;ament&aacute;rias espec&iacute;ficas com pouca margem de realoca&ccedil;&atilde;o, e cuja destina&ccedil;&atilde;o inadequada pode acarretar preju&iacute;zos &agrave; toda popula&ccedil;&atilde;o assistida pelo SUS.&nbsp;</strong></p>

Há evidências científicas? *

Considera-se urgência as situações de ocorrência imprevista de agravo à saúde, com ou sem risco potencial de vida, cujo portador necessita da assistência médica imediata (Resolução CFM 1451/95)

Justifica-se a alegação de urgência, conforme definição de Urgência e Emergência do CFM? *

Justificativa *

Referências bibliográficas *

<p>&nbsp;</p>

<ol>
	<li>
	<p><strong>Brasil. Minist&eacute;rio da Sa&uacute;de. Diretrizes Diagn&oacute;sticas e Terap&ecirc;uticas do Melanoma Cut&acirc;neo. 2022. Dispon&iacute;vel em <a href="https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-pcdt/arquivos/2022/portaria-conjunta-no-19-ddt-melanoma-cutaneo-2.pdf">https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-pcdt/arquivos/2022/portaria-conjunta-no-19-ddt-melanoma-cutaneo-2.pdf</a></strong></p>
	</li>
	<li>
	<p><strong><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?k9JWqL">Susan Swetter, Alan C Geller, Hensin Tsao, Rosamaria Corona. Melanoma: Clinical features and diagnosis. UpToDate Waltham, MA: UpToDate. 2020</a>.</strong></p>
	</li>
	<li>
	<p><strong><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?k9JWqL">National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines&reg;): Cutaneous Melanoma. Dispon&iacute;vel em: </a><a href="https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cutaneous_melanoma.pdf">https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cutaneous_melanoma.pdf</a></strong></p>
	</li>
	<li>
	<p><strong>Brasil. <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?k9JWqL">Comiss&atilde;o Nacional de Incorpora&ccedil;&atilde;o de Tecnologias no SUS (CONITEC).</a> Ipilimumabe para tratamento de pacientes com melanoma metast&aacute;tico. Relat&oacute;rio de recomenda&ccedil;&atilde;o no 391 de outubro de 2018. Dispon&iacute;vel em <a href="http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2018/Relatorio_Ipilimumabe_MelanomaMetastatico_FINAL.pdf">http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2018/Relatorio_Ipilimumabe_MelanomaMetastatico_FINAL.pdf</a></strong></p>
	</li>
	<li>
	<p><strong>Brasil. <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?k9JWqL">Comiss&atilde;o Nacional de Incorpora&ccedil;&atilde;o de Tecnologias no SUS (CONITEC). Terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avan&ccedil;ado n&atilde;o-cir&uacute;rgico e metast&aacute;tico. 2020. Dispon&iacute;vel em: </a><a href="http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2020/Relatorio_541_TerapiaAlvo_Melanoma_Final_2020.pdf">http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2020/Relatorio_541_TerapiaAlvo_Melanoma_Final_2020.pdf</a></strong></p>
	</li>
	<li>
	<p><strong><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?k9JWqL">Zhang B, Zhou YL, Chen X, Wang Z, Wang Q, Ju F, et al. Efficacy and safety of CTLA-4 inhibitors combined with PD-1 inhibitors or chemotherapy in patients with advanced melanoma. Int Immunopharmacol. 2019;68:131&ndash;6.</a></strong></p>
	</li>
	<li>
	<p><strong><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?k9JWqL">Hodi FS, O&rsquo;Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711&ndash;23.</a></strong></p>
	</li>
	<li>
	<p><strong><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?k9JWqL">Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015;372(4):320&ndash;30.</a></strong></p>
	</li>
	<li>
	<p><strong><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?k9JWqL">Menshawy A, Eltonob AA, Barkat SA, Ghanem A, Mniesy MM, Mohamed I, et al. Nivolumab monotherapy or in combination with ipilimumab for metastatic melanoma: systematic review and meta-analysis of randomized-controlled trials. Melanoma Res. 2018;28(5):371&ndash;9.</a></strong></p>
	</li>
	<li>
	<p><strong><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?k9JWqL">Li J, Gu J. Efficacy and safety of ipilimumab for treating advanced melanoma: A systematic review and meta‐analysis. J Clin Pharm Ther. 2019;44(3):420&ndash;9.</a></strong></p>
	</li>
	<li>
	<p><strong><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?k9JWqL">Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Rutkowski P, Cowey CL, et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(11):1480&ndash;92.</a></strong></p>
	</li>
	<li>
	<p><strong><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?k9JWqL">Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. </a>N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):23-34.</strong></p>
	</li>
	<li>
	<p><strong><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?k9JWqL">National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Nivolumab in combination with ipilimumab for treating advanced melanoma. 2016. Dispon&iacute;vel em:</a> <a href="https://www.nice.org.uk/guidance/ta400/chapter/1-Recommendations">https://www.nice.org.uk/guidance/ta400/chapter/1-Recommendations</a>&nbsp;</strong></p>
	</li>
	<li>
	<p><strong><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?k9JWqL">Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Opdivo in combo with Yervoy for Metastatic Melanoma [Internet]. 2017. Dispon&iacute;vel em: https://www.cadth.ca/sites/default/files/pcodr/pcodr_opdivo_yervoy_metmela_fn_rec.pdf</a></strong></p>
	</li>
</ol>

NatJus Responsável *

Instituição Responsável *

Nota técnica elaborada com apoio de tutoria? *

Outras Informações *

<p><strong>Justificativa para a prescri&ccedil;&atilde;o:</strong></p>

<p><strong>A parte autora apresenta laudo m&eacute;dico informando ser portador de melanoma, diagnosticado em abril de 2022. Foi tratado com cirurgia, por&eacute;m em fevereiro de 2023 apresentou progress&atilde;o da doen&ccedil;a com met&aacute;stases para sistema nervoso central (SNC) e pulm&atilde;o. Realizou tamb&eacute;m radioterapia para as met&aacute;stases em SNC, de 19/06 a 30/06/2023. Est&atilde;o anexados ao processo exames complementares (anatomopatol&oacute;gico, exames de imagem e&nbsp; exames laboratoriais) e documentos de prontu&aacute;rio m&eacute;dico que corroboram os diagn&oacute;sticos descritos no laudo. Al&eacute;m disso, o paciente apresenta hepatite B cr&ocirc;nica. Neste contexto, pleiteia o tratamento paliativo com a combina&ccedil;&atilde;o dos medicamentos ipilimumabe e nivolumabe.</strong></p>

<p><strong>O melanoma cut&acirc;neo &eacute; uma neoplasia que se forma a partir da transforma&ccedil;&atilde;o dos melan&oacute;citos, os quais s&atilde;o c&eacute;lulas produtoras de melanina origin&aacute;rias embriologicamente da crista neural. Al&eacute;m da pele, os melan&oacute;citos tamb&eacute;m est&atilde;o presentes nos olhos (mucosas uveal e conjuntival), ouvidos, trato gastrointestinal (es&ocirc;fago superior e mucosa anorretal), meninges e nas mucosas oral, nasofar&iacute;ngea, e genital. O melanoma cut&acirc;neo &eacute; proveniente da pele, podendo ser maligno extensivo superficial, nodular, lentigo maligno e lentiginoso acral. Trata-se da forma mais agressiva e letal dos c&acirc;nceres de pele e pode ser a causa de met&aacute;stases de tumor prim&aacute;rio desconhecido, quando h&aacute; regress&atilde;o espont&acirc;nea (1,2).</strong></p>

<p><strong>Entre as neoplasias de pele, o melanoma apresenta o pior progn&oacute;stico. A estimativa mundial de sobrevida em cinco anos &eacute; de 69%, sendo de 73% nos pa&iacute;ses desenvolvidos e de 56% nos pa&iacute;ses em desenvolvimento. O principal fator progn&oacute;stico do melanoma cut&acirc;neo &eacute; o estadiamento histopatol&oacute;gico, que depende da profundidade de invas&atilde;o da les&atilde;o prim&aacute;ria (espessura de Breslow) e da presen&ccedil;a de ulcera&ccedil;&atilde;o. As les&otilde;es prim&aacute;rias localizadas nas extremidades do corpo s&atilde;o associadas com um melhor progn&oacute;stico em compara&ccedil;&atilde;o &agrave;quelas centrais, em &aacute;reas como cabe&ccedil;a, pesco&ccedil;o ou tronco. Fatores progn&oacute;sticos desfavor&aacute;veis s&atilde;o idade avan&ccedil;ada, sexo masculino e padr&atilde;o de crescimento nodular. Em pacientes com melanoma est&aacute;dio IV, ter desidrogenase l&aacute;ctica s&eacute;rica (DHL, tamb&eacute;m chamada lactatodesidrogenase LDH) elevada, doen&ccedil;a visceral (com exce&ccedil;&atilde;o do pulm&atilde;o), maior idade no momento do diagn&oacute;stico, acometimento de mais de um &oacute;rg&atilde;o e mais de uma met&aacute;stase foram fatores progn&oacute;sticos associados com menor sobrevida (1,2).&nbsp;</strong></p>

<p><strong>O tratamento &eacute; definido ap&oacute;s a confirma&ccedil;&atilde;o histopatol&oacute;gica e o estadiamento do caso. As modalidades terap&ecirc;uticas do melanoma cut&acirc;neo incluem tratamento cir&uacute;rgico (excis&atilde;o com margens ampliadas, investiga&ccedil;&atilde;o de linfonodo sentinela, esvaziamento linf&aacute;tico e ressec&ccedil;&atilde;o de met&aacute;stases &agrave; dist&acirc;ncia), tratamento adjuvante, terapia sist&ecirc;mica e radioterapia. Sabe-se que o melanoma tem caracter&iacute;stica imunog&ecirc;nica e que pode haver regress&atilde;o tumoral, possivelmente por resposta imunol&oacute;gica do hospedeiro. O tratamento do paciente com doen&ccedil;a metast&aacute;tica pode ser feito com cirurgia, radioterapia e terapia sist&ecirc;mica. Nesta &uacute;ltima est&atilde;o inclu&iacute;das a imunoterapia e terapias-alvo, que atuam sobre muta&ccedil;&otilde;es espec&iacute;ficas do tumor (1,3).&nbsp;</strong></p>

Anexos

Nota Técnica 190103

PDF Nota Técnica